免疫治疗无疑是肿瘤领域最热门的话题。在多种恶性肿瘤之中，免疫治疗都成功地延长了晚期患者的生存，为患者带来了希望。 尽管免疫治疗取得了巨大的成就，但却存在着与以往化疗和靶向治疗不同的非典型应答模式，例如假性进展和超进展。早期准确地对假性进展加以识别，可以防止免疫治疗的过早中断，从而确保患者能够从免疫治疗中获益。 山东省肿瘤医院的于金明院士团队在本文中讨论肿瘤免疫治疗中的假性进展其机制、评价标准，以及假性进展的检测和预后，有助于医生准确地区分假性进展和真正的疾病进展。原文在 Cancer Biology & Medicine上发表。 假性进展是一种非常规的治疗反应模式，除了在免疫治疗后会发生假性进展之外，经放化疗的胶质瘤患者也存在这种现象。免疫治疗的假性进展通常是在接受免疫治疗后，肿瘤体积先是增长或出现新病灶，但随后肿瘤负荷下降。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。 根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。（表1） 假性进展发生率的差异可能与假性进展标准的不一致、不同肿瘤的临床和生物学特性、受试人群特征和免疫治疗药物有关。除此之外，还有一些特异性的假性进展部位，如肺癌和肾细胞癌接受免疫治疗后出现脑转移假性进展。 表1 既往临床试验和回顾性研究中假性进展的发生率 假性进展的主要是由于CD4 T细胞、CD8 T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的浸润，肿瘤坏死，出血和水肿引起的。然而对于其分子机制，目前尚未达到共识。 假性进展发生的部位也各有不同，它既可以发生在转移性病变中，也可发生在原发性肿瘤，除此之外，在一些患者中，也可以表现为胸腔积液和腹水。然而，至于假性进展的发生部位是否有器官倾向性，这些问题还有待未来进一步研究。 尽管假性进展已经引起了很多关注，但目前只有少数研究关注假性进展患者的临床特征。未来，临床医生们或许要关注更多问题，例如原发肿瘤部位、器官免疫原性、免疫治疗药物的选择，以及免疫治疗的线数和联用情况，这些因素是否会对假性进展的发生率产生影响。 免疫治疗假性进展机制 尽管有许多研究报道了不同种类肿瘤应用免疫检查点抑制剂后的假性进展，但到目前为止，假性进展尚无统一的鉴定标准。新的免疫治疗评估标准，如irRC、iRECIST和imRECIST，能帮助临床医生更好地识别假性进展，但它们都存在一定的局限性。例如，由于这些标准需要4周的时间确认，所以存在时间上的延迟，从而可能导致疾病的恶化并丧失其他治疗的最佳时机。如何对假性进展进行精确和及时的诊断，未来或许要探索更多的鉴别诊断方法。 病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。 但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷，最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。 研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。 作者总结了以上几种用于区分假性进展和疾病进展的评估手段的优缺点，并且提出了PD的诊断标准的治疗流程。 不同假性进展诊断方法的优缺点 疾病进展的诊断和管理路线 仅有少数研究关注假性进展患者的预后，大家对于假性进展预后尚未达成共识。Tazdait观察到接受免疫治疗的NSCLC患者中，假性进展患者OS比PD患者更长（9.8个月 vs 6.1个月）。Fujimoto报道NSCLC患者接受纳武单抗治疗后出现假性进展的患者的OS明显长于PD患者（未达到 vs 6.4个月），也高于对治疗响应的患者（未达到 vs 20.1个月），但差异不显著。Kurra回顾性评估接受免疫治疗的肿瘤患者，发现SD、PR、PD和假性进展患者的1年OS分别为58%、82%、33%和81%。 基于假性进展的机制，我们能确定假性进展的患者比真正进展或疾病稳定的患者预后更好，但是否优于免疫治疗后获得PR或CR的患者，未来需要进一步的研究将提供更多的信息。 总结 假性进展作为一种非典型的免疫治疗反应，无论对医生还是患者而言，都是一个挑战。迄今为止，对免疫治疗后假性进展的研究仍然有限，我们仍不清楚是什么原因导致不同肿瘤接受免疫治疗后假性进展发生率不同。除此之外，假性进展的鉴别和预后也是临床上需要更多研究加以证实的重要问题。尽管免疫治疗已经取得了相当瞩目的成绩，但关于假性进展的许多问题亟待解决，我们期待更多的研究能够阐明假性进展的机制，为假性进展患者提供更好的管理。假性进展
如何定义免疫治疗的假性进展
免疫治疗后假性进展的机制
如何区分假性进展与真正进展
病灶活检
影像学随访
其他影像学检查
循环肿瘤DNA(ctDNA)
血清IL-8水平
患者功能状态评估
假性进展的预后